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　　‍‍‍‍甲狀腺功能亢進(jìn)癥（Hyperthyroidism）又稱甲狀腺毒癥（Thyrotoxicosis）：血循環(huán)中甲狀腺激素過多，引起機(jī)體各系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)的一種臨床綜合征。Graves病是自體免疫性甲狀腺疾病，又稱為毒性彌漫性甲狀腺腫、彌漫性甲狀腺腫伴甲狀腺功能亢進(jìn)癥，臨床所稱甲狀腺功能亢進(jìn)癥習(xí)慣是指Graves甲亢。天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科孟召偉

　?。ㄒ唬?、發(fā)病機(jī)理：

　　Graves甲亢病人體內(nèi)免疫平衡紊亂，這是自身免疫性甲狀腺?。ˋutoimmune thyroid disease）的一種表現(xiàn)，患者的B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的促甲狀腺激素受體抗體（Thyrotropin receptor antibody、TRAb），這是此病的重要的發(fā)病原因，也是這個(gè)病總是遷延反復(fù)的原因。

　　（二）、臨床表現(xiàn)：

　　主要是高甲狀腺激素血癥及交感神經(jīng)興奮性增高的表現(xiàn)，比如：心悸、怕熱、多汗、焦急、易怒、食欲亢進(jìn)、體重減輕、手抖、乏力、突眼、大便次數(shù)增多、失眠、發(fā)熱、下肢水腫等。根據(jù)臨床觀察，怕熱、多汗、消瘦、心動(dòng)過速、心律不齊等是常見的甲亢癥狀。

　　詳細(xì)來說，甲亢時(shí)機(jī)體的主要變化有：

　　1、能量與物質(zhì)代謝異常：基礎(chǔ)代謝率增高、煩熱、多汗、體重減輕等。肝糖原、肌糖原分解加速，血糖增高，糖耐量異常，常伴發(fā)糖尿病。

　　2、水鹽代謝紊亂：甲狀腺激素促進(jìn)利尿，鉀排泄增加，易發(fā)生低鉀性周期麻痹。甲亢低鉀麻痹表現(xiàn)為突發(fā)性雙下肢軟癱，但感覺神經(jīng)反應(yīng)正常。多發(fā)生在夜間或清晨?；?yàn)血鉀低，補(bǔ)鉀后很快恢復(fù)。嚴(yán)重者表現(xiàn)呼吸肌麻痹，呼吸困難，如不及時(shí)處理可危及生命。

　　3、心血管系統(tǒng)：甲狀腺激素興奮心肌交感神經(jīng)，兒茶酚胺作用增強(qiáng)，可出現(xiàn)心動(dòng)過速、心搏出量增加、心律失常、心臟擴(kuò)大、脈壓差加大、心尖收縮期雜音、心房纖顫、心衰、甲亢性心臟病等。

　　4、精神、神經(jīng)系統(tǒng)：甲狀腺激素興奮神經(jīng)肌肉，緊張、煩燥、手顫、植物神經(jīng)興奮性增強(qiáng)、甲亢精神病等。

　　5、消化系統(tǒng)：甲狀腺激素增加腸蠕動(dòng)，食欲增加、便次增加、消化不良性腹瀉、吸收營養(yǎng)差等。

　　6、突眼和眼征是Graves甲亢的重要體征：Graves最初描述該病時(shí)即提出突眼、甲腫及脛骨前粘液性水腫三大體征。突眼可為單側(cè)或雙側(cè)。甲亢與突眼可同時(shí)發(fā)生，也可甲亢在先眼病后發(fā)生，少數(shù)病例僅表現(xiàn)為突眼而甲功正常，稱為甲狀腺功能正常的Graves眼病，又稱為眼型Graves病。

　　7、脛骨前局限性粘液性水腫：表現(xiàn)在脛骨前軟組織的粘液水腫，皮膚粗糙、色素沉著，軟組織增厚質(zhì)韌，無壓痛。一般為雙側(cè)對(duì)稱，為Graves甲亢的較特有的體征，對(duì)診斷有意義，近年來臨床較少見。 

　?。ㄈ?、診斷：

　　1、高代謝及交感神經(jīng)興奮癥狀：怕熱、多汗，消瘦，心血管癥狀，即甲狀腺毒癥的存在，是臨床常見的甲亢表現(xiàn)。

　　2、血T3、T4、FT3、FT4增高，TSH降低，是診斷甲狀腺毒癥的重要依據(jù)。

　　3、體征包括甲狀腺腫大，突眼，脛骨前粘液性水腫，其中一項(xiàng)陽性，結(jié)合上1、2項(xiàng)陽性，是診斷Graves甲亢的重要依據(jù)。

　　4、甲狀腺攝131碘率增高及核素甲狀腺顯像攝取彌漫性增強(qiáng)，是診斷Graves甲亢的重要依據(jù)。

　　5、血甲狀腺抗體陽性，支持自身免疫性甲狀腺病（Graves甲亢）的診斷。

　　6、其它檢查：甲狀腺B超等可作參考。 

　　（四）、治療：

　　甲亢有3種治療方法：抗甲狀腺藥物、131碘和手術(shù)。3種方法各有特色和優(yōu)缺點(diǎn)，沒有十全十美的。最傳統(tǒng)的方法是甲狀腺次全切除術(shù)，該術(shù)式的發(fā)明人、外科醫(yī)生Emil Theodor Kocher因此而獲得1909年的Nobel獎(jiǎng)。131碘和抗甲狀腺藥物治療隨后逐漸確立，美國食品和藥品管理局分別于1947年和1951年將丙基硫氧嘧啶和131碘批準(zhǔn)為甲亢的治療藥物。目前，甲狀腺手術(shù)一般只針對(duì)甲狀腺巨大導(dǎo)致壓迫癥狀明顯，或甲亢同時(shí)有可疑甲狀腺癌的結(jié)節(jié)時(shí)，才采用，甲亢一般都是采用內(nèi)科治療的。

　　1、抗甲狀腺藥物治療：

　　抗甲狀腺藥由于其應(yīng)用方便，臨床效果較好，現(xiàn)仍是甲亢治療的一線用藥。但是，治療療程較長，停藥后復(fù)發(fā)率高（長期緩解率<50%），有肝、腎及血象損害等副作用。

　　臨床常見的抗甲狀腺藥有異吡唑類（甲巰咪唑、他巴唑）和硫脲類（丙基硫氧嘧啶）。

　　藥理機(jī)制有：抑制甲狀腺過氧化物酶活性；抑制碘化物的活化，影響酪氨酰殘基的碘化；抑制MIT碘化成DIT；抑制碘化酪氨酸偶聯(lián)生成甲狀腺激素。

　　治療過程：以他巴唑?yàn)槔?，起始劑?0mg 每日3次，至血中甲狀腺激素水平正常，臨床癥狀緩解后，逐漸減量。因甲狀腺貯存的甲狀腺激素釋放需兩周，T4的血漿半衰期為7天，藥效多在4周左右呈現(xiàn)。減藥期約2-3個(gè)月，由病情決定。維持量5-10mg/天。總療程1.5-2年。

　　臨床常見病人服抗甲狀腺藥數(shù)年不停藥，容易發(fā)生肝損傷和血細(xì)胞減低，應(yīng)盡量避免療程過長，如病情難以控制，可選用131碘治療。已有復(fù)發(fā)的病例，再用抗甲狀腺藥仍有復(fù)發(fā)可能，最好改用131碘治療。一種抗甲狀腺藥（如他巴唑）治療后復(fù)發(fā)，改用另一種抗甲狀腺藥（如丙硫），效果常不理想，最好改用131碘治療。

　　在甲亢治療過程中，要注意給予改善心率、保護(hù)血象、保護(hù)肝功、糖皮質(zhì)激素等輔助藥物的使用，對(duì)于重度甲亢可以使用盧戈氏液在一段時(shí)間內(nèi)控制甲亢病情。

　　2、131碘治療：

　　適應(yīng)證：國外131碘治療的適應(yīng)證只是簡單的一條，即所患疾病為Graves甲亢，隨著131碘治療Graves甲亢工作的普及和深入，我國的適應(yīng)證也將進(jìn)一步簡化。目前我們?cè)谙铝星樾蜗赂嗟倪x擇131碘治療：抗甲狀腺藥療效差或多次復(fù)發(fā)者，病程長或中老年患者，對(duì)抗甲狀腺藥物過敏或出現(xiàn)其他不良反應(yīng)，Graves甲亢合并肝功能損害，Graves甲亢合并白細(xì)胞或血小板減少，Graves甲亢合并心臟病，有手術(shù)禁忌或手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，有頸部手術(shù)或外照射史，等。

　　禁忌癥：妊娠和哺乳期患者，Graves甲亢同時(shí)確診或高度懷疑有甲狀腺癌（此時(shí)首選手術(shù)治療）。年齡不是禁忌癥的范疇。

　　特點(diǎn)：方法簡便，療效肯定，治愈率高，復(fù)發(fā)率低，甲狀腺體積明顯縮小，安全無創(chuàng)傷，治療費(fèi)用較低、效益高。

　　1）、131碘治療前的準(zhǔn)備

　　A. 停止服用影響131碘治療效果的藥物和食物2周：藥物包括抗甲狀腺藥、甲狀腺素片、過氯酸鹽、含碘造影劑等；食物主要指含碘豐富的海產(chǎn)品。

　　B. ?？茩z查和相關(guān)的系統(tǒng)檢查：包括甲狀腺激素水平、促甲狀腺激素水平、甲狀腺相關(guān)抗體、甲狀腺超聲（可以確定甲狀腺重量，是131碘劑量公式需要的數(shù)據(jù)）、甲狀腺攝131碘率和有效半衰期（是131碘劑量公式需要的數(shù)據(jù)，亦具有鑒別診斷作用）、甲狀腺靜態(tài)顯像（可估計(jì)甲狀腺重量，亦具有鑒別診斷作用）、等。

　　C. 詳細(xì)詢問現(xiàn)病史、既往史、家族史等，查體亦要仔細(xì)，做甲狀腺、眼、心、肺、肝、脾、四肢等的體格檢查。

　　D. 病人知情同意簽字。

　　2）、131碘給予劑量的計(jì)算方法

　　131碘給予劑量應(yīng)本著個(gè)體最優(yōu)化的原則，目前計(jì)算公式較多，主要有兩種：①固定劑量法、②按照達(dá)到治療目標(biāo)甲狀腺所需吸收劑量或每克甲狀腺所需131碘計(jì)劃量計(jì)算131碘活度。

　　北美的多數(shù)專家認(rèn)為，131碘治療Graves甲亢的目標(biāo)是甲減，因此多采用固定劑量法，對(duì)于成年人多一次給予370-740 MBq（10-20 mCi）治療。

　　計(jì)算法一般需要測定甲狀腺重量（或甲狀腺體積）、甲狀腺最高攝131碘率（或24小時(shí)攝131碘率）和有效半衰期三個(gè)重要的參數(shù)。甲狀腺最高攝131碘率一般是計(jì)算值，所以有些公式用24小時(shí)攝131碘率代替最高攝131碘率。甲狀腺吸收劑量選擇100 Gy的較多，每克甲狀腺所需131碘計(jì)劃量選100 μCi較多。計(jì)算法雖然經(jīng)過較多的實(shí)驗(yàn)步驟，精細(xì)的計(jì)算，但患者對(duì)治療的敏感程度指標(biāo)無法精確估計(jì)，這是造成各種參數(shù)相近的患者治療后療效差異很大的主要原因。

　　3）、給藥方法

　　為了保證患者對(duì)131碘的充分吸收，宜采用空腹口服131碘，或者餐后2小時(shí)以后服用，此外，服131碘后2小時(shí)才可以進(jìn)食。

　　4）、131碘治療劑量的調(diào)整

　　無論采用哪種劑量法，治療前可參考以下因素調(diào)整131碘劑量。

　　增加131碘劑量的因素：甲狀腺大和質(zhì)地較硬；年齡大、病史長、長期服用抗甲狀腺藥物效果不佳者；有效半衰期較短者；首次131碘治療療效差或無效者；Graves甲亢伴有甲亢性心臟病、甲亢性肌病等合并癥者。

　　減少131碘劑量的因素：年齡小、病史短、甲狀腺較小者；未經(jīng)過任何治療或術(shù)后復(fù)發(fā)者；首次131碘治療療效明顯、但未完全緩解者；有效半衰期較長者。

　　5）、131碘治療的療效評(píng)價(jià)及患者隨訪

　　131碘治療Graves甲亢療效肯定，一般來說，一次治療緩解率為50-80%、總有效率可達(dá)95%。與其他治療方法比較，131碘治療的總體有效率高、有較高的價(jià)格效益比?；颊呓邮?31碘治療后，其甲亢癥狀和體征不會(huì)立即緩解，一般在治療后2-3周開始緩解，3-6個(gè)月左右癥狀消失，甲狀腺激素水平逐漸回到正常。有約25%的患者在接受治療后甲亢病情有所加重，3-4周后會(huì)逐漸緩解。對(duì)患者的隨訪1年內(nèi)具體的時(shí)間可以安排在服131碘后的1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月。隨訪內(nèi)容包括患者血清甲狀腺激素水平的變化、血常規(guī)、肝功能和甲亢的癥狀及體征的變化。

　　評(píng)價(jià)治療效果的標(biāo)準(zhǔn)如下：

　?、倥R床治愈：臨床隨訪半年以上，高代謝癥狀完全消失，甲狀腺腫大體征消失，血清甲狀腺激素水平恢復(fù)正常，甲亢治愈。

　?、诓∏榫徑猓号R床癥狀緩解，甲亢體征改善，血清甲狀腺激素水平較治療前下降，但是并未恢復(fù)正常、TSH仍低于正常，患者甲亢病情明顯好轉(zhuǎn)，但未治愈。

　　③無效：臨床癥狀和體征基本上沒有減輕，有的患者甚至加重，血清甲狀腺激素水平無明顯降低。

　　④復(fù)發(fā)：131碘治療達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)后，再次出現(xiàn)病情加重，血清甲狀腺激素水平再次升高。

　?、菁诇p：甲亢的高代謝癥狀和體征完全消失，代之以甲減的癥狀和體征，血清學(xué)檢查甲狀腺激素水平低于正常、TSH高于正常。

　　盡管甲狀腺激素水平正常是治療的理想目標(biāo)，但是并不存在既可以糾正甲亢、又不會(huì)造成甲減風(fēng)險(xiǎn)的理想131碘劑量。多種因素會(huì)影響131碘治療效果，其中患者對(duì)治療的敏感程度是無法精確估計(jì)的。從自身免疫性甲狀腺病的整個(gè)病程來看，均存在著一定程度的自然好轉(zhuǎn)趨勢，同時(shí)，臨床觀察的現(xiàn)象是131碘治療后甲減的發(fā)生率會(huì)逐年升高。所以，甲亢131碘治療后發(fā)生甲減是很多患者不可避免的結(jié)果。甲減的發(fā)生并不可怕。因?yàn)椋环矫婕卓罕旧淼奈：Υ?、并發(fā)癥嚴(yán)重，而且抗甲狀腺藥物的毒副作用大，而甲減時(shí)服用的甲狀腺激素安全、簡便；另一方面，作橫向比較時(shí)發(fā)現(xiàn)131碘治療和手術(shù)治療導(dǎo)致的甲減發(fā)生率相似，但是131碘治療遠(yuǎn)比手術(shù)安全得多。實(shí)際上，131碘治療后發(fā)生甲減符合國務(wù)院頒布的《醫(yī)療事故處理?xiàng)l例》中的豁免條款，即在現(xiàn)有醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)條件下，無法預(yù)料或不能防范的布料后果，不屬于醫(yī)療事故，醫(yī)療機(jī)構(gòu)不承擔(dān)賠償責(zé)任。

　　6）、治療對(duì)患者的安全性

　　從131碘的生物學(xué)特性上來看，進(jìn)入機(jī)體后絕大部分聚集在甲狀腺，未被甲狀腺攝取的131碘通過腎臟在48小時(shí)內(nèi)基本排出，其他臟器所受的輻射損傷極小。很多大規(guī)模的臨床研究證實(shí)131碘治療Graves甲亢，沒有導(dǎo)致甲狀腺癌和白血病等惡性腫瘤發(fā)病率的增高，青少年患者Graves甲亢應(yīng)用131碘也沒有導(dǎo)致其生育能力降低或后代先天畸形發(fā)生率的升高。因此，顧慮131碘治療甲亢的安全性，擔(dān)心該治療會(huì)致癌、影響生育或造成遺傳損害是沒有根據(jù)的。

　　已經(jīng)有很多研究證明甲亢131碘治療后腫瘤的發(fā)生率沒有增多。Ron在JAMA上發(fā)表文章的病例統(tǒng)計(jì)數(shù)最多、達(dá)到35593例，患者資料來自美國20多個(gè)著名的醫(yī)院，這些患者131碘治療時(shí)間是在1946年至1964年之間，隨訪截止到1990年12月，總共有50.5%的患者死亡，其中與腫瘤相關(guān)的死亡人數(shù)是2950人，這個(gè)數(shù)字和同期正常人群對(duì)照組中與腫瘤相關(guān)死亡的預(yù)期死亡人數(shù)2858人比較沒有統(tǒng)計(jì)差異。另有來自Mayo Clinic的兩個(gè)報(bào)告中，在Int J Epidemiol發(fā)表的文章顯示1005例甲亢131碘治療的患者腫瘤發(fā)生比例為10%（105例），而2141例甲亢手術(shù)治療的患者腫瘤發(fā)生比例為11.5%（247例）；在J Natl Cancer Inst發(fā)表的文章顯示，131碘治療組和對(duì)照組比較，患者乳腺癌的發(fā)生率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在Lancet雜志上，F(xiàn)ranklyn回顧分析了英國伯明翰大學(xué)醫(yī)學(xué)院的7417例131碘治療Graves甲亢的病例，該組患者組有634例發(fā)生腫瘤、而對(duì)照組卻有761例。131碘治療Graves甲亢對(duì)生殖和遺傳沒有影響。多項(xiàng)來自美國、英國和北歐的研究涉及的患者總?cè)藬?shù)達(dá)到5萬以上，隨訪的時(shí)間從1946年至2002年，而且基本上是以正常人群作對(duì)照，沒有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)131碘治療會(huì)對(duì)生殖和遺傳產(chǎn)生影響。此外，已有的研究顯示即使是分化型甲狀腺癌患者接受大劑量131I治療也不會(huì)對(duì)生育產(chǎn)生明顯的毒副作用。

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