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        子宮內(nèi)膜異位癥的藥物治療

          發(fā)布時間:2016-03-31   來源:中華康網(wǎng)   

          子宮內(nèi)膜異位癥(簡稱為內(nèi)異癥)手術(shù)治療雖是首選的也是最好的治療方法,但手術(shù)常難以清除所有病灶,也不能去除肉眼看不到的病灶 ,術(shù)后復發(fā)常在所難免。因此,藥物治療仍占據(jù)重要地位。藥物治療可分為術(shù)前用藥或術(shù)后用藥。術(shù)前用藥以GnRH-a類或假絕經(jīng)類藥物效果較為常用,可縮小病灶、縮小子宮、減輕盆腔粘連及充血、抑制卵巢生理性囊腫的生成,對腹腔鏡手術(shù)應(yīng)該有利。然而,由于近年來人們對循征醫(yī)學認識的加深,強調(diào)治療前腹腔鏡診斷的重要性,加上腹腔鏡技術(shù)已廣泛用于臨床,往往患者在診斷明確的同時進行了腹腔鏡手術(shù)治療,所以術(shù)前藥物治療應(yīng)用不多。當然,如果醫(yī)生認為內(nèi)異癥診斷比較明確,而且病變范圍較廣或盆腔粘連嚴重,征求患者意見后也可以先行藥物治療3個月再行腹腔鏡手術(shù)治療。

          目前內(nèi)異癥藥物治療多為術(shù)后用藥,術(shù)后用藥可減滅殘余病灶、推遲內(nèi)異癥復發(fā)。主要適合于異位病灶廣泛、未能徹底切除者或肉眼所見異位病灶已被清除,但無生育要求的有疼痛癥狀者。國外發(fā)表的循證醫(yī)學資料表明,腹腔鏡保守性手術(shù)后用藥療程以6個月為宜,3個月的療程不能降低疼痛復發(fā)率。對肉眼所見異位病灶已被清除,希望近期生育者可鼓勵患者盡早懷孕。對重度內(nèi)異癥有生育要求者,術(shù)后是否有必要行藥物治療仍有爭議,雖然藥物治療推遲了患者的妊娠時機,但也有報道認為積極助孕治療后妊娠機會還會增加。

          治療內(nèi)異癥常用的藥物有達那唑 (Danazol),內(nèi)美通或孕三烯酮(Gestrinone,三烯高諾酮),促性腺激素釋放激素類似物或激動劑 (Gonadotropin-releasing -hormone analogus ,GnRH-a),孕激素類藥物及口服避孕藥物等。

          1.達那唑  為17-a-乙炔睪酮的衍生物,因此,有一定的雄激素作用。達那唑可阻止垂體促卵泡激素和促黃體生成激素的釋放,從而抑制卵泡發(fā)育和排卵,血雌孕激素水平顯著下降,不利于異位子宮內(nèi)膜的生長和發(fā)育。達那唑使用后,血雄激素水平上升,同時,因血漿性激素結(jié)合球蛋白含量下降,使游離雄激素水平明顯上升,也是其治療異位癥的重要機理之一。達那唑?qū)ψ訉m內(nèi)膜有直接的抑制作用。長期使用達那唑后,異位子宮內(nèi)膜萎縮,甚至死亡。研究還表明,達那唑能調(diào)節(jié)機體的免疫功能,抑制機體抗子宮內(nèi)膜抗體的產(chǎn)生,停藥后利于妊娠。自月經(jīng)期第1天~5天內(nèi)開始服用,每次200mg,每天2次~3次,以閉經(jīng)為準,可適當調(diào)整藥量,最大用量每日800mg,連服半年。常見副反應(yīng)有體重增加、痤瘡、性情急躁、潮熱、食欲增加、水腫、乳房縮小、頭疼、皮膚油脂增多、陰道干澀、肌肉疼痛、血脂異常和肝功能異常等。較少見有毛發(fā)增多、關(guān)節(jié)疼痛及聲音低沉。用藥后閉經(jīng)為藥物療效,但不少患者有少量淋漓出血,或發(fā)生突破性出血,加大藥量后多可改善。副反應(yīng)雖較多見,但大多數(shù)不重,無需停藥。用藥期間應(yīng)每月復診并檢查肝功能。對肝功輕度升高者可加服聯(lián)苯雙脂繼續(xù)用藥。偶爾有肝功過高者,宜及時停藥并給于保肝治療。停藥后2周~4周肝功能一般恢復正常。用藥期間宜采用工具避孕,發(fā)現(xiàn)妊娠應(yīng)立即停藥。有生育要求者應(yīng)于停藥后月經(jīng)正式恢復后試行妊娠。

          2.內(nèi)美通或孕三烯酮(三烯高諾酮) 為19去甲睪酮的衍生物,其作用機理類似達那唑,也有一定的雄激素作用。三烯高諾酮可阻止垂體促卵泡激素和促黃體生成激素的釋放,從而抑制卵泡發(fā)育和排卵,血雌孕激素水平顯著下降。三烯高諾酮使用后,血雄激素水平上升不明顯,但因血漿性激素結(jié)合球蛋白含量下降,游離雄激素水平也有所上升,可能也是治療異位癥的機理之一。對子宮內(nèi)膜也有直接的抑制作用。長期使用后,異位子宮內(nèi)膜萎縮,甚至死亡。自月經(jīng)期第1天~5天內(nèi)開始服用,每次2.5mg,每周2次,連服半年。 以閉經(jīng)為準,可加大用藥量,但最大用量為每周10mg。不良反應(yīng)發(fā)生率與達那唑相似,唯程度較輕,注意事項也同達那唑。

          3.GnRH-a  是目前公認的的治療內(nèi)異癥最有效的藥物,規(guī)定療程為半年,是發(fā)達國家最常用的藥物,在我國臨床應(yīng)用近年來明顯增多。它們與天然GnRH主要的不同之處在于,其第6位氨基酸(甘氨酸)為絲氨酸或亮氨酸或D-色氨酸取代,第10位氨基酸也發(fā)生一些變化,由此所生成的藥物分別為曲普瑞林(triptorelin),醋酸亮丙瑞林(Leuprolide acetede)和戈舍瑞林(goserelin)?;瘜W結(jié)構(gòu)改變后,其生物活性為天然激素的80倍-100倍。正常情況下,下丘腦分泌GnRH呈脈沖式,使用GnRH-a后,藥物持續(xù)作用于垂體,和垂體內(nèi)的GnRH受體相結(jié)合,持續(xù)占用GnRH受體并移入細胞內(nèi),細胞膜GnRH受體缺乏,垂體FSH和LH節(jié)律分泌消失,從而抑制卵泡發(fā)育和排卵,血雌孕激素水平顯著下降,首次注射21天后血雌激素水平達到絕經(jīng)期水平,長期使用后,異位子宮內(nèi)膜萎縮,甚至死亡。自月經(jīng)期第1天~5天內(nèi)開始下腹部皮下注射(戈舍瑞林埋植劑,3.6mg/支)或皮下注射(醋酸亮丙瑞林,3.75mg/支)或肌肉注射(曲普瑞林,3.75mg/支),每4周一針,共用6針計6個月。每次變換注射部位。注射部位勿揉磋。用量一般無需調(diào)整。用藥后2周內(nèi)可因短暫血雌激素水平上升引起一過性疼痛加重和乳房脹痛。此后副反應(yīng)主要為低雌激素引起的類似更年期的癥狀,如潮熱、出汗、性情急躁、頭痛、失眠、陰道干澀、性欲改變、抑郁、乳房縮小等。雄激素作用如痤瘡、皮油增多、水腫、多毛及聲音變化等少見。曾有報道可引起皮疹,多為輕度,不影響治療。用藥后患者多從第2個月開始閉經(jīng),可有少量淋漓出血。體重增加不明顯。對血脂及肝功能一般無影響。長期用藥可引起骨鈣丟失,但不增加骨折危險性,停藥后可逐步恢復。用藥期間宜采用工具避孕,發(fā)現(xiàn)妊娠應(yīng)立即停藥。有生育要求者應(yīng)于停藥后月經(jīng)正式恢復后試行妊娠。

          GnRH-a注射后患者血清E2水平常< 20pg/ml。根據(jù)內(nèi)異癥治療所需要的“雌激素窗口”學說,用藥后患者血清E2水平以30pg/ml~50pg/ml 較為理想,因此,現(xiàn)在多主張從用藥第2~3個月即開始補充小劑量雌激素和孕激素,即所謂的“反向添加療法” (add-back therapy),如每天服倍美力(premarin) 0.3mg~0.625mg和安宮黃體酮2~5mg、或每天利維愛1.25 mg~2.5mg,即可防止骨質(zhì)丟失,又減少了低雌激素的副反應(yīng),同時并不降低對內(nèi)異癥的療效。用GnRH-a超過6個月時,必需行“反加治療”。配合“反加治療”可以較安全地延長GnRH-a的使用時間至1年甚至5年時間。不同GnRH-a對垂體的抑制強度有所不同,國產(chǎn)短效GnRH-a 阿拉瑞林效價較低,治療期間無須使用“反向添加療法”。

          由于目前使用GnRH-a的劑量可能偏大,國外已有數(shù)篇報道使用“減量治療” (draw-back therapy)即將現(xiàn)用GnRH-a劑量減半應(yīng)用,接受“減量治療”患者的血雌激素水平恰好處于內(nèi)異癥治療所需要的“窗口”內(nèi),療效同全量,低雌激素癥狀減輕,骨質(zhì)丟失減少,究竟GnRH-a的劑量多少合適看來還得進一步探討。

          4.孕激素類藥物  常用藥物有炔諾酮(婦康片), 甲地孕酮(婦寧片),和安宮黃體酮等。孕激素類藥物可反饋性抑制下丘腦-垂體-卵巢軸,通過抑制排卵降低體內(nèi)雌激素水平。此外,還可以直接作用于異位的子宮內(nèi)膜,使之過度蛻膜變,進而萎縮壞死。自月經(jīng)期第1天~5天內(nèi)開始服用,每次劑量在5mg~10mg之間,一次頓服,以閉經(jīng)為準,可適當調(diào)整藥量。安宮黃體酮有長效針劑(Depo-普維拉),每3 個月注射一針(150mg),療程一般均為半年。對病情重者可延長到9個月。炔諾酮副反應(yīng)類似丹那唑,有時還有惡心、嘔吐等消化道癥狀。甲地孕酮和安宮黃體酮的雄激素副作用較輕。用藥期間應(yīng)定期檢查肝功。孕激素治療期間突破性出血較多見,量很少時不必處理,量較多或持續(xù)時間較長時可加用小劑量雌激素,這樣實際上就成了假孕療法。假孕療法現(xiàn)已少用。

          5.復方雌孕激素類  為口服避孕藥物。新型藥物如復方地索高諾酮(媽富隆,Marvelon)等副作用較輕受到推崇,在逐步取代假孕療法。自月經(jīng)期第1天~5天內(nèi)開始服用,每次1片~2片,連服半年。用藥量以閉經(jīng)為準調(diào)整。常見的副反應(yīng)主要為惡心、嘔吐等,隨著服藥時間延長會逐漸減輕或消失。還有體重增加和肝功能損傷。對血脂代謝有不良影響。另外,因為避孕藥內(nèi)的雌孕激素會刺激子宮肌瘤長大,故有肌瘤者慎用。

          6.其他藥物  近年來文獻報道用于治療內(nèi)異癥的藥物還有他莫西芬 (Tamoxifen,TMX) 、米非司酮(mifepristone)、含藥物宮內(nèi)節(jié)育器(LNG-IUS,曼月樂)、芳香化酶抑制劑、GnRH拮抗劑和環(huán)氧合酶-2抑制劑等,不過,均處于研究開發(fā)階段,尚未通過國家食品和藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準。

          他莫西芬可用于痛經(jīng)患者,自月經(jīng)周期第1天~5天內(nèi)開 始服用,每次10mg,每天2次~3次。不良反應(yīng)有潮紅、惡心嘔吐及體重增加等。用藥后部分患者出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)甚至閉經(jīng),也有的患者發(fā)生月經(jīng)紊亂,如頻發(fā)或淋漓不盡等。有子宮肌瘤的患者用藥后肌瘤可能迅速長大,并出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀。用藥期間還可能出現(xiàn)功能性卵巢囊腫。長期大劑量(每天用藥量超過30mg)用藥時, 可引起子宮內(nèi)膜息肉,內(nèi)膜增生過長甚至誘發(fā)惡變,值得注意。用藥期間還可能出現(xiàn)卵巢巧克力囊腫增大。

          米非司酮治療內(nèi)異癥國內(nèi)近年來報道明顯增多,認為閉經(jīng)率高,副反應(yīng)輕,控制疼痛效果滿意,但有報道認為其消除異位病灶作用較差,長期用藥時子宮內(nèi)膜處于單純雌激素刺激而無孕激素拮抗狀態(tài)可能引發(fā)子宮內(nèi)膜病變。用法為每天10mg~25mg,連服3個月~6個月。

          用LNG-IUS治療內(nèi)異癥,患者痛經(jīng)、性交痛和盆腔痛癥狀明顯改善,異位結(jié)節(jié)縮小,對中重度內(nèi)異癥行腹腔鏡保守性手術(shù)后即刻放置LNG-IUS可明顯降低疼痛的復發(fā)率。還有用芳香化酶抑制劑瑞寧得(anastrozole,阿那曲唑)治療絕經(jīng)后內(nèi)異癥成功的個案報道。德國學者首次報道了GnRH拮抗劑cetrorelix (Cetrotide)治療內(nèi)異癥。15例患者皮下注射cetrorelix,每次3 mg,每周一次,共治療8周,治療期間患者癥狀均緩解,測定血雌二醇水平波動在50 pg/ml,二次腹腔鏡檢查證實15例中9例異位病灶消退,內(nèi)異癥分期由治療前平均III期降至治療后的II期。和GnRH-a相比,GnRH拮抗劑治療后不會出現(xiàn)血雌激素水平一過性升高的“點火效應(yīng)”,作用理應(yīng)更為迅速,但確切療效需要與GnRH-a比較后才能下結(jié)論。


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