戴生明

　　第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師上海長海醫(yī)院風(fēng)濕免疫科戴生明

　　(門診時間：周二下午、周四上午)

　　甲氨蝶呤，過去稱為氨甲喋呤，根據(jù)其英文名稱常被縮寫為MTX。細(xì)心的患者在閱讀該藥品的說明書后會發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤主治白血病和某些腫瘤。實(shí)際上，甲氨蝶呤還被廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、頑固性銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、皮肌炎等免疫性疾病。甲氨蝶呤在國際上已被風(fēng)濕病專家公認(rèn)為是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最重要的藥物。

　　1947年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤可使兒童急性白血病緩解，隨即被用于兒童白血病的治療，1951年又發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎也有效，在上世紀(jì)70年代很多西方的醫(yī)生就在臨床上試用甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，證實(shí)它不僅可以減輕患者的關(guān)節(jié)腫脹和疼痛，還可以減輕關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生。因此，該藥品被風(fēng)濕病專家歸類為“改變病情抗風(fēng)濕藥”，即“治本藥”。因?yàn)楸舅幤沸枰?-6周才起效，故又被稱為“慢作用抗風(fēng)濕藥”。1988年美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)正式批準(zhǔn)甲氨蝶呤可用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。隨著該藥品在全世界范圍內(nèi)的廣泛應(yīng)用，其療效得到了廣泛認(rèn)同，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的地位也越來越重要。

　　甲氨蝶呤為葉酸拮抗劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸，從而使DNA合成所需的原料嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成受阻，進(jìn)而抑制細(xì)胞的分裂與增殖。簡言之，甲氨蝶呤與體內(nèi)葉酸的作用相反，它可以抑制腫瘤細(xì)胞與免疫炎癥細(xì)胞的生長與繁殖。這是它既可以治療腫瘤也可以治療免疫性疾病的基礎(chǔ)。

　　甲氨蝶呤如果每周只用小劑量的話，很少會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。其常見的副作用有，口腔潰瘍或口炎、胃部不適、惡心、食欲減退，以及肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高(肝功能損害)。偶爾出現(xiàn)骨髓抑制(血白細(xì)胞和血小板減少)、脫發(fā)、肺纖維化等。甲氨喋呤也會使男性精子數(shù)量減少，但是停藥后就會恢復(fù)。甲氨喋呤不會影響生育能力，但是懷孕的婦女使用甲氨喋呤可能會導(dǎo)致新生兒缺陷。為了盡可能規(guī)避不良反應(yīng)，服用甲氨蝶呤的患者應(yīng)注意以下事項(xiàng)：

　　1 排除不適合人群。在開始甲氨蝶呤治療前，化驗(yàn)血常規(guī)、肝腎功能、乙肝五項(xiàng)、丙肝抗體、艾滋病抗體、妊娠試驗(yàn)等。肝腎功能不全者、慢性感染者、妊娠婦女等不宜服用。

　　2 適量補(bǔ)充葉酸。在每周服用甲氨蝶呤(≥15mg)的第2日或第3日服用1片(5mg)葉酸，可以明顯減少甲氨蝶呤誘發(fā)的口腔潰瘍、肝轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸不適等不良反應(yīng)，且不降低甲氨蝶呤的療效。但任何事情都是物極必反，如果每日服用葉酸將減少甲氨蝶呤的吸收、降低其血藥濃度，則降低療效。在門診我也經(jīng)常發(fā)現(xiàn)一些患者，因?yàn)槊刻旆萌~酸1-2片(2.5-5mg)而降低了甲氨蝶呤的療效，致病情一直得不到有效控制。如果每周服用甲氨蝶呤(≤10mg)，則不推薦常規(guī)補(bǔ)充葉酸。

　　3 口服改肌注。如果患者服用甲氨蝶呤片后，惡心反應(yīng)嚴(yán)重，甚至嘔吐，可改用甲氨蝶呤針劑，每周肌注1次(5-15mg)。

　　4 禁止飲酒。因?yàn)榫凭珪黾蛹装钡收T發(fā)肝臟損害的風(fēng)險。

　　5 合并用藥遵醫(yī)囑。例如，磺胺類藥物可能會引起甲氨蝶呤血清濃度的增高而導(dǎo)致毒性反應(yīng)的出現(xiàn)。氨苯喋啶、乙胺嘧啶等藥物均有抗葉酸作用，如與甲氨蝶呤同用可增加其毒副作用。因此服藥期間，如需服用其他藥物應(yīng)咨詢醫(yī)生，以免不良反應(yīng)的發(fā)生。

　　6 適當(dāng)避孕。因?yàn)榭赡軐?dǎo)致胎兒畸形，需要停藥三個月以上才可懷孕。

　　7 禁止哺乳。哺乳期間不要服用甲氨喋呤，因?yàn)樗鼤ㄟ^乳汁進(jìn)入嬰兒體內(nèi)。

　　8 定期化驗(yàn)。在開始服甲氨蝶呤的前3月至少每月化驗(yàn)血常規(guī)、肝功能、腎功能。長期服用時，至少每3月復(fù)查1次血常規(guī)、肝功能、腎功能。

　　因?yàn)轭愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種頑癥，對于大多數(shù)患者，單用一種藥物難以控制病情，臨床上常常以甲氨蝶呤為基礎(chǔ)聯(lián)合應(yīng)用2-4種藥物(包括消炎止痛藥，甚至包括強(qiáng)的松)。對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者而言，甲氨蝶呤確為一種良藥，它雖然有許多不良反應(yīng)，但只要使用規(guī)范，其好處遠(yuǎn)多于壞處。根據(jù)我們的使用經(jīng)驗(yàn)，對絕大多數(shù)病人來說，甲氨蝶呤是安全有效的。此外，它還有一個優(yōu)點(diǎn)，就是可以口服，而且價格是相當(dāng)?shù)谋阋恕?/p>

　　甲氨蝶呤首次口服劑量常為5-10mg(每片的藥量是2.5mg)，每周1次(請注意，不是每日服用)。根據(jù)療效和耐受性，可每2-4周增加2.5mg，最大劑量為15-25mg，每周1次。