糖尿病是一組以葡萄糖耐量減低和脂質(zhì)糖類代謝受損為共同特點(diǎn)的功能失調(diào)，具有異質(zhì)性。糖尿病已成為世界性的健康問題之一，印度 2000 年患病人數(shù) 3170 萬。
牙周炎是牙菌斑和牙結(jié)石沉積引起的牙支持組織炎癥，牙槽骨漸進(jìn)性流失，導(dǎo)致牙齒松動，最后脫落。探查支持組織對牙的粘附程度和 X 線攝片明確骨流失情況可以確診。
牙周病的病因現(xiàn)已成為共識，由于牙菌斑和牙周組織內(nèi)炎癥及免疫改變相互作用引起，該過程受許多系統(tǒng)因素調(diào)節(jié)，例如激素改變、營養(yǎng)缺乏、血質(zhì)不調(diào)、藥物作用、老化或免疫受損。牙周炎已成為糖尿病的第六大并發(fā)癥，可能是糖尿病代謝失調(diào)的危險因素。
關(guān)于糖尿病和牙周病的關(guān)系，已有大量流行病、試驗性或臨床研究，得出結(jié)論：糖尿病人的牙周病比非糖尿病人嚴(yán)重。兩者之間惡性循環(huán)，互為因果，使疾病加重。
許多證據(jù)表明牙周感染反作用于血糖控制。炎癥介質(zhì)，尤其是 TNF-α 的大量分泌影響了脂質(zhì)和糖類代謝，導(dǎo)致糖尿病和牙周病之間出現(xiàn)惡性循環(huán)，TNF-α 還引起胰島素抵抗。
1、糖尿病患者牙周病進(jìn)展的潛在因素
免疫細(xì)胞功能改變
糖尿病患者的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的功能發(fā)生改變。中性粒細(xì)胞的趨化性、黏附性和吞噬作用受損。牙周炎的嚴(yán)重程度與趨化性降低有關(guān)，與患中度牙周炎的糖尿病患者和患重度牙周炎的非糖尿病患者相比，重度牙周炎的糖尿病患者多形核中性白細(xì)胞趨化性降低。除此以外，改變還包括胞內(nèi)殺傷作用受損，黏附因子下降。以上免疫系統(tǒng)的缺陷使機(jī)體先應(yīng)付糖尿病，暫緩對牙周病的防御。
膠原代謝和晚期糖基化終產(chǎn)物
血糖水平影響膠原的合成、成熟和穩(wěn)態(tài)。除膠原生成減少，研究者還發(fā)現(xiàn)，糖尿病動物牙齦中膠原酶活性增加，游離和固化蛋白發(fā)生改變。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)（如膠原或者脂質(zhì)）與醛糖接觸，將產(chǎn)生非酶糖基化和氧化反應(yīng)。該反應(yīng)早期是可逆的，由于復(fù)雜的分子重構(gòu)，最終將不可逆生成新蛋白質(zhì)，稱為晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）。高糖通過這兩種交叉作用，使糖尿病患者現(xiàn)存膠原的溶解度和更新率下降。
糖尿病患者牙齦中 AGEs 水平上升，造成易氧化狀態(tài)，組織損傷加劇。ACEs 通過識別細(xì)胞表面的多肽受體與靶細(xì)胞反應(yīng)。其特異性受體 RAGE 是細(xì)胞表面分子免疫球蛋白超家族的成員，具有多配基。高表達(dá)的 RAGE 以重疊方式與糖尿病血管和炎癥細(xì)胞表面的 AGEs 結(jié)合，糖尿病牙齦組織中的多種細(xì)胞均含有 RAGE 和 AGE，包括內(nèi)皮細(xì)胞和浸潤性單核巨噬細(xì)胞。
近期研究發(fā)現(xiàn) RAGE 也是 EN-RAGE 和促炎細(xì)胞因子 S100 鈣粒蛋白家族其他成員的重要細(xì)胞表面受體。因此，有假說稱牙周病患者發(fā)生細(xì)菌感染后，RAGE 和 ACEs 的相互作用加劇了炎癥和組織損傷。
傷口愈合
影響糖尿病患者傷口愈合的因素還未探明。細(xì)胞活性下降、膠原合成減少、膠原酶過量可能導(dǎo)致愈合遲緩。傷口邊緣生成的 AGEs 溶解度下降，影響傷口愈合。過量膠原酶降解新合成的膠原，交聯(lián)程度下降，使傷口難以愈合。血管因素阻礙營養(yǎng)傳遞和白細(xì)胞遷移到牙齦組織，限制了氧氣擴(kuò)散和代謝廢物的清除，導(dǎo)致牙周炎加重和傷口愈合能力受損。由于代謝因素控制不佳，和對疾病的長久耐受，血管改變逐漸惡化。
脂質(zhì)代謝的影響
高血糖引起并發(fā)癥主要是由于脂質(zhì)代謝失調(diào)，主要特點(diǎn)為低密度脂蛋白、甘油三酯和脂肪酸血漿濃度升高。
與血清中脂質(zhì)接觸后，巨噬細(xì)胞，而非修復(fù)性或保護(hù)性免疫細(xì)胞，產(chǎn)生構(gòu)象改變，激發(fā)內(nèi)毒素使炎癥擴(kuò)散。
中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞接觸后產(chǎn)生更多 IL-1β，趨化和吞噬特性也發(fā)生改變。在 2 型糖尿病合并高血脂患者中，血漿和齒齦液中均發(fā)現(xiàn)促炎細(xì)胞因子增多。
細(xì)菌促使炎性介質(zhì)產(chǎn)生，如 IL-1β，IL-6 和 TNF-α，干擾糖和脂質(zhì)代謝。
促炎細(xì)胞因子遞增，保護(hù)性生長因素遞減，二者的不平衡阻礙組織修復(fù)，并促使組織破壞。
糖尿病引起的膜流動性改變影響了膜蛋白功能，破壞細(xì)胞功能和內(nèi)穩(wěn)態(tài)，這點(diǎn)已成為共識。因此，以往教條式認(rèn)為是高血糖促使糖尿病并發(fā)癥發(fā)展和多種細(xì)胞損傷，現(xiàn)認(rèn)為異常脂肪酸代謝和高脂血癥才是主要原因。
許多研究表明，糖尿病人血液中游離的單核細(xì)胞對革蘭氏陰性細(xì)菌的脂多糖（尤其是牙齦部分的）會產(chǎn)生過度炎癥應(yīng)答，產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)和促炎細(xì)胞因子，如 IL-1β和 TNF-α。這種高反應(yīng)性單核細(xì)胞表型與高血糖無關(guān)，可獨(dú)立存在于牙周炎患者，但可能與高脂血癥有關(guān)。
2、牙周病影響糖尿病的機(jī)制
牙周炎和糖尿病的共性是都會產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)。慢性革蘭氏陰性菌牙周感染將加重胰島素抵抗和血糖控制難度。減輕牙周炎癥的治療有助于恢復(fù)胰島素敏感性，優(yōu)化代謝因素控制。大量研究表明，與無牙周炎患者相比，尤其由革蘭氏陰性細(xì)菌，如牙齦卟啉單胞菌、福賽斯坦納菌、中間普雷奧菌引起的牙周炎患者，血漿炎性標(biāo)志物如 CRP、IL-16 和纖維蛋白原可顯著升高。
這些微生物及其產(chǎn)物的擴(kuò)散會引發(fā)菌血癥或內(nèi)毒素血癥，包括高炎狀態(tài)和血漿炎癥標(biāo)志物的激增。這些證據(jù)顯示牙周疾病的影響不局限于牙周，還擴(kuò)散至整個機(jī)體。促炎細(xì)胞因子升高對于糖尿病患者來說潛在危害重大。肥胖、胰島素抵抗、高血糖和糖尿病會激發(fā)系統(tǒng)性炎癥。胰島素抵抗和肥胖患者血漿中可檢測到高急性期反應(yīng)物 CRP 和纖維蛋白原。
3、TNF-α：牙周病與糖尿病的中間媒介
上文中已說明糖尿病患者出現(xiàn)血漿中 TNF-α聚集，升高的 TNF-α轉(zhuǎn)而會加重已發(fā)生的牙周病。方式主要為：
刺激纖維母細(xì)胞合成基質(zhì)降解酶
刺激破骨細(xì)胞主動骨吸收
肥胖個體牙周病更嚴(yán)重，循環(huán)中 TNF-α增多可能是機(jī)制之一。
TNF-α 可能通過以下方式抑制胰島素作用：
TNF 促使胰島素受體底物 I （IRS-I） 的絲氨酸殘基磷酸化，阻止信號轉(zhuǎn)導(dǎo)必需的酪氨酸磷酸化
TNF 抑制 IRS-I 和胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 GLUT-4
TNF 抑制 IRS-I mRNA 的穩(wěn)定性
TNF 激發(fā)胞內(nèi)過氧化氫升高，抑制 IRS-I 的酪氨酸殘基磷酸化
TNF 促使脂肪細(xì)胞脂質(zhì)分解，釋放游離脂肪酸，引起胰島素抵抗
TNF-α 增多加劇了牙周炎癥，成為肥胖患者牙周病更嚴(yán)重的原因之一。因此，脂肪組織產(chǎn)生的 TNF-α 不僅與肥胖個體的胰島素抵抗有關(guān)，還影響到牙周炎癥。牙周炎惡化引發(fā)循環(huán) TNF-α 聚集的原因可能是單核細(xì)胞激活后直接影響靶器官，如肝臟、肌肉和脂肪細(xì)胞，以及間接促使其他胰島素抵抗分子，如脂肪細(xì)胞中的游離脂肪酸，最后 產(chǎn)生疊加的胰島素抵抗效應(yīng)。
成功治療糖尿病牙周病的方案就是通過減少循環(huán)中的 TNF-α ，與控制代謝紊亂共同作用，以改善胰島素抵抗。這意味著牙周炎癥產(chǎn)生的 TNF-α 與脂肪組織產(chǎn)生的 TNF-α 協(xié)同影響胰島素抵抗。
綜上所述，牙周病和糖尿病緊密相關(guān)，同屬常見慢性病，病理上有許多相同點(diǎn)。前提是合并有肥胖或者胰島素抵抗。炎癥在二者聯(lián)系中意義重大，且重要性逐漸被闡明。糖尿病顯著增加了牙周病的風(fēng)險，其生物學(xué)機(jī)制已經(jīng)論證。牙周病對糖尿病血糖控制的影響和機(jī)制仍不明確，很可能是牙周病和肥胖一樣，作為胰島素抵抗的始動者和傳播者，惡化血糖控制。未來的研究應(yīng)著重于闡明牙周病對糖尿病的機(jī)制作用。
